9月13日，勃林格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗剂brigimadlin(BI 907828)Brightline-2试验获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE,NMPA)临床试验批准，该试验是一项brigimadlin治疗局部晚期/转移性、MDM2扩增、TP53野生型胆道腺癌、胰腺导管腺癌或其他选定实体瘤患者的IIa/IIb期、开放标签、单臂、多中心试验。这是勃林格殷格翰针对MDM2-p53拮抗剂在去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的临床研究之外，针对其他瘤种的全新探索。

　　直面胆道癌治疗困境，brigimadlin开发全新治疗策略

　　胆道系统恶性肿瘤(BTC)是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的肿瘤性疾病;BTC发病率较低，约占消化道恶性肿瘤的3%，是仅次于肝细胞癌的第二大肝胆恶性肿瘤[1]。绝大多数BTC患者在明确诊断时已进入晚期阶段而无法进行手术干预，未经治疗的中位总生存期(OS)为3～6个月，五年生存率为5%～10%[2]。目前，多种治疗手段被运用于晚期BTC患者的系统治疗中，但疗效大多欠佳，即便是采用吉西他滨、顺铂等一线标准用药的晚期BTC患者中位OS仍不足10个月[3]。虽然随着免疫治疗的进展，晚期BTC的生存困境有所改善，TOPAZ-1等研究显示免疫治疗联合化疗能够改善BTC患者的总生存(OS)，但总体而言，其生存获益仍然十分有限[4]，所以探索新的更有效的治疗方式对BTC的治疗仍十分重要。

　　随着精准医学时代的到来以及从分子层面对BTC的深入认识，针对不同人群、不同亚型的BTC患者选择特异性治疗方案是未来治疗方法的关键所在。约5%～8%的BTC患者中存在MDM2扩增且TP53野生型。MDM2的扩增可能驱动肿瘤发生，并且实际上，临床前以及新生成的临床数据表明阻断TP53野生型肿瘤中的MDM2可能是潜在的治疗策略。除了BTC以外，MDM2扩增还发生在胰腺导管腺癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌等多种实体瘤中，因此brigimadlin或能够成为由MDM2-p53轴突变驱动的癌症患者的泛瘤种治疗策略。

　　泛瘤种探索“大幕拉起”，bridimadlin有望提供精准治疗

　　MDM2-p53拮抗剂brigimadlin是一种新型小分子，可抑制TP53与其负调控物MDM2之间的相互作用。抑制这种蛋白-蛋白相互作用可使TP53稳定继以诱导目标基因，从而导致具有TP53野生型状态的肿瘤细胞发生细胞周期停滞或凋亡。　　

　　BI 907828的作用机制

　　此前两个I期研究(1403-0001,1403-0002)探索了brigimadlin±ezabenlimab(BI-754091，PD-1抑制剂)的初步疗效，brigimadlin在选定的TP53野生型晚期/转移性实体瘤中显示出抗肿瘤活性。其中6例晚期BTC患者接受brigimadlin单药治疗(1403-0001)，4例BTC患者接受ezabenlimab(BI-754091)，PD-1抑制剂)联合治疗(1403-0002)，2/6例患者(1403-0001)和3/4例患者(1403-0002)达到部分缓解，2/6例患者(1403-0001)和1/4例患者(1403-0002)达到疾病稳定(最佳缓解)[5]。

　　随着此次Brightline-2临床试验的正式批准，brigimadlin在包括BTC在内的多种实体瘤治疗中的安全性和有效性将得到进一步验证，brigimadlin或能成为MDM2-p53轴突变驱动的癌症患者的一种可行的治疗选择，为这部分人群提供更多的治疗机会。与此同时，brigimadlin一线治疗去分化脂肪肉瘤(DDLPS)Ⅱ/Ⅲ期全球多中心临床试验Brightline-1试验正在积极开展中，有望为这部分难治、罕见瘤种患者带来全新希望。

　　勃林格殷格翰大中华区研发和医学部高级副总裁张维博士表示：“MDM2-p53拮抗剂brigimadlin是勃林格殷格翰在肿瘤领域重点布局的在研产品之一, 很高兴看到该产品在胆道腺癌、胰腺导管腺癌或其他选定实体瘤IIa/IIb期临床试验在中国获批。Brightline-2临床试验的不断推进，标志着brigimadlin有望变革由MDM2-p53轴突变驱动的癌症患者的治疗。我们高度重视中国肿瘤患者的治疗需求，将持续推进‘中国关键(China Key)’项目，与全球‘零时差’开展研发计划与临床试验，并不断优化肿瘤治疗方式，努力开发创新疗法，为中国以及全球肿瘤患者提供更安全、高效、和精准的创新疗法。“