9月18日，天演药业(以下简称"公司"或"天演")公布了其在2024 年9 月 13 日至 17 日于西班牙巴塞罗那举办的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报告的ADG126最新临床数据。

　　此次展示的海报标题为：抗 CTLA-4 SAFEbody®安全抗体ADG126 (Muzastotug, Muza)与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 联用显著提高了治疗指数，于转移性微卫星稳定型结直肠癌患者中观察到的临床获益支持进一步临床开发。海报中公布了天演药业抗CTLA-4 SAFEbody®安全抗体ADG126联合默沙东(Merck & Co., Inc.，美国新泽西州罗威市)抗PD-1药物KEYTRUDA®(帕博利珠单抗)的 1b/2 期研究相关数据(ADG126-P001;NCT05405595)。

　　希望之城(City of Hope Comprehensive Cancer Center)肿瘤内科与治疗研究系副教授、研究员Daneng Li医学博士表示："ESMO大会壁报展示数据显示，针对晚期/转移性MSS CRC患者，ADG126联合帕博利珠单抗的双药免疫治疗方案展现了良好的总体缓解率、无进展生存期和早期生存获益，作为研究者，这样的试验结果令人欣喜。针对常见型MSS CRC晚期/转移性患者目前治疗方案选择有限，而ADG126在比现有抗CTLA-4疗法更高剂量水平下的多次重复给药，目前观察到的安全性和有效性数据令人鼓舞。"

　　Daneng Li医学博士补充道："鉴于ADG126目前展示的同类最佳潜力，其与帕博利珠单抗的联合疗法有可能适用于更广泛的患者群体(例如伴有肝转移的患者)，特别是与标准治疗相结合，更好地控制疾病早期进展。此外，由于联合治疗安全耐受，可以通过多次重复给药维持药物体内暴露量，最大限度地提高长期生存获益的潜力。"

　　ADG126是一种掩蔽型抗CTLA-4 SAFEbody®安全抗体，结合独特的CTLA-4表位，靶向肿瘤组织内调节性T细胞(Treg)，与帕博利珠单抗联合疗法显示出潜在的同类最佳安全性和有效性。已知Fc段优化与显著增加的毒性相关，而ADG126未经过 Fc 端优化，其靶向独特表位表现出更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。此外，ADG126拥有极低的免疫原性而仅产生极少的抗药物抗体，不影响其药代动力学(PK)特征。

　　海报展示的主要亮点(数据截止至2024年7月30日)如下：

　　在其剂量递增和剂量扩展队列研究中，随着患者入组人数增加，ADG126联合帕博利珠单抗对经多线治疗的晚期/转移性实体瘤患者(n=66)继续展现出高度差异化的安全性：

　　在剂量递增至20 mg/kg(n=6)每3周一次的任一剂量水平下，均未观察到剂量限制性毒性或4级或5级治疗相关不良事件，旨在为正在进行的负荷剂量队列研究提供支持。

　　未观察到3级结肠炎，需要使用英夫利昔单抗干预的免疫介导性腹泻/结肠炎患者不超过10%。

　　10 mg/kg剂量水平下重复给药，未观察到明显的迟发型毒性。海报中总结了接受治疗后每周发生的治疗相关不良事件。

　　10 mg/kg每6周一次剂量组的3级治疗相关不良事件发生率仅为6%(1/17)，10 mg/kg 每3周一次剂量组为16%(6/37)。目前后线临床标准治疗方案则伴随更高比例的药物相关毒性。

　　7例患者发生与治疗相关的严重不良事件;但整体治疗中断率仍然比较低，仅为8%(5/66)。

　　ADG126在10 mg/kg 每6周一次或每3周一次剂量下联合帕博利珠单抗(200mg 每3周一次)在MSS CRC患者中观察到了令人鼓舞的疗效，包括持久的疾病控制和早期生存获益，同时在每3周一次给药方案下观察到剂量与疗效的相关性以及按RECIST实体瘤疗效评价标准的客观缓解率：

　　在接受ADG126 10 mg/kg每3周一次治疗且疗效可评估的无肝和腹膜转移患者亚组(n=17)中，总体缓解率达到24%，包括4例确认的部分缓解(PR)。此结果与早前在2024年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI)上发布的客观缓解率(ORR)数据一致。目前标准治疗的缓解率为1%至6.3%*。

　　另有11例患者病情稳定(SD)，总疾病控制率(DCR)达到88%(15/17)。

　　此外，ADG126 10 mg/kg每3周一次剂量组患者的中位无进展生存期(PFS)达到8.5个月，ADG126每6周一次剂量组患者的PFS为5.9个月。

　　无肝转移患者(n=36)的12个月总生存率为74%，无肝和腹膜转移患者(n=24，10 mg/kg每6周一次和每3周一次联合队列)的12个月总生存率为82%。

　　在10 mg/kg每3周一次的队列中观察到符合RECIST标准的肿瘤缓解，而每6周一次的队列中没有观察到，但目前观察到的两种剂量水平下的患者早期总生存率没有太大差异。这表明每6周一次的给药方案可作为未来其他联合试验的起始剂量，或药物安全管理的剂量调整策略。

　　此外，接受至少4个周期联合治疗的无肝转移患者(包含无肝转移但有腹膜侵占/转移)的总生存率与无肝和腹膜转移患者的总生存率相当，这凸显了早期疾病控制的重要性，以确保免疫双药方案能够发挥疗效进而带来长期生存获益。

　　在剂量递增队列中，20 mg/kg每3周一次剂量水平在初始周期是可耐受的(n=6)。基于初始周期的安全性，目前已入组12例患者扩展队列，评估将20 mg/kg作为负荷剂量的安全性。该队列患者接受初始ADG126 20mg /kg单剂量、随后以10 mg/kg每3周一次维持剂量与帕博利珠单抗联合，计划于今年晚些时候公布初步结果。

　　此外还进行了综合药代动力学和体内暴露量与疗效和安全性分析，以深入了解各种给药方案及其与联合用药相关的安全性和有效性。分析结果进一步展示了ADG126治疗指数的显著提高，凸显了SAFEbody®精准掩蔽技术的优势。更多数据的药代动力学分析给未来的临床开发和剂量选择提供了指导，以满足美国食品药品监督管理局(FDA)Project Optimus计划的剂量优化要求。

　　谈及这些令人振奋的成果，天演药业首席执行官兼研发总裁罗培志博士表示："今天发布更新的临床数据再次凸显了ADG126同类最佳的治疗潜力，在10 mg/kg剂量水平下与帕博利珠单抗联合治疗针对MSS CRC患者的临床获益令我们感到十分欣喜。基于这些研究数据以及目前正在进行的20mg /kg负荷剂量队列的预期结果，我们计划在高于伊匹单抗(ipilimumab)10-20倍的剂量下，推进ADG126联合治疗针对MSS-CRC患者以注册为目的的随机临床研究。同时，目前观察到的联合治疗的安全性与帕博利珠单抗单药安全性的历史数据相当，也为靶向CTLA-4和PD-1的双免方案进入早期以及与标准疗法结合拓展到更广泛患者群体的治疗潜力提供了坚实的基础，有望大大改善患者预后生存获益。"

　　KEYTRUDA® 为已注册商标，商标权利人为默沙东(Merck & Co., Inc.，美国新泽西州罗威市)的子公司 Merck Sharp & Dohme LLC。

　　SAFEbody® 为天演在美国、中国、澳大利亚、日本、新加坡和欧盟的注册商标。

　　*Grothey等人. 《柳叶刀》，2013，381：303-312，FDA标签，12/10/2020. Mayer等人.《新英格兰医学杂志》，2015，372：1909-1919. Marcus等人. 《临床癌症研究》，23(12)2017年6月15日，2924-2927. Josep Tabernero等人. 2023 年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO-GI). Gerald W. Prager等人. 《新英格兰医学杂志》2023年5月4日，388(18). 秦叔逵等人. 2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会. 李瑾等人. 《美国医学会杂志》，2018，319(24)：2486-2496. Andrea J. Bullock等人. 2023年欧洲肿瘤内科学会胃肠道癌症大会(ESMO-GI). Anthony B.等人. 2023年ASCO-GI研讨会. Elena等人. 2021年ASCO大会。E. Garralda等人. 2022年ESMO大会。