2月26日，国际权威学术期刊《EMBO Molecular Medicine》正式发表了驯鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T(BCMA CAR-T)细胞注射液(伊基奥仑赛注射液，研发代号CT103A)治疗2例难治性重症肌无力(Myasthenia gravis, MG)受试者的临床研究论文——B cell lineage reconstitution underlies CAR-T cell therapeutic efficacy in patients with refractory myasthenia gravis, 初步展现了BCMA CAR-T疗法在MG治疗中的良好耐受性和安全性以及持久的临床疗效。

　　MG是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体;此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)及兰尼碱受体(ryanodine receptor,RyR)等抗体陆续被发现参与MG发病。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。患者主要的死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

　　该研究为一项研究者发起的开放评价输注伊基奥仑赛注射液治疗复发/难治性抗体介导的神经系统特发性炎症性疾病的安全性和有效性的探索性临床研究(NCT04561557)，研究者为华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队。

　　该研究中入组了2例难治性MG受试者，其中1例受试者为33岁女性，AChR-IgG和Titin-IgG阳性，入组前21个月接受了胸腺切除术治疗，经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及靶向CD20单抗治疗仍未达到临床缓解;另1例受试者为60岁女性，MuSK-IgG4阳性，20年病史，既往接受过激素、免疫抑制剂、靶向CD20单抗等多种治疗无效。2例受试者分别接受了1.01×106CAR-T/Kg和0.96×106CAR-T/Kg的伊基奥仑赛注射液单次回输治疗。

　　安全性：2例受试者中，仅1例受试者发生了1级的细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome，CRS)，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS)，≥3级的血细胞减少均在回输后4周内恢复。相较于在多发性骨髓瘤适应症研究中的安全性谱，未发现新的安全性风险，且安全性更优。

　　有效性：2例受试者的临床症状持续改善超过18个月。伊基奥仑赛注射液回输后3个月开始，患者肢力和肺活量明显改善，重症肌无力-日常生活活动评分(MG-ADL)、重症肌无力定量评分(QMG)、重症肌无力-生活质量评分(MG-QOL)和改良Rankin评分(mRS)持续改善。随访期间除外低剂量新斯的明(分别为90mg/天和60mg/天)，未合并使用其他免疫调节治疗。

　　PK/PD：伊基奥仑赛注射液回输后在受试者体内扩增良好，持续时间较短。2例受试者的抗AChR和抗Titin抗体、抗MuSK抗体在回输后均迅速降低并长期维持在极低水平。2例受试者的B细胞和浆细胞在回输后2个月内降低至无法检测，而后逐渐恢复。两例受试者的B细胞在回输后18个月均已恢复至正常水平，其中约80%为幼稚B细胞，而浆细胞仍维持较低水平。该结果显示CAR-T细胞治疗的长期疗效，可能与幼稚表型为主的B细胞重建而浆细胞持续清除有关。

　　此项研究主要研究者，华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授表示："重症肌无力病程长、难治愈、易复发，当前传统药物的治疗虽在一定程度上能改善肌无力症状，但在疾病控制、长期安全性等方面均存在不足，患者对更好的临床结局和治疗方式有迫切需求。在我们此次的IIT研究中，很高兴地看到BCMA CAR-T细胞疗法可以阻止MG疾病进展，并表现出逆转疾病征象，有望改变MG治疗格局，为患者带来治愈的希望。"

　　除本次发表的研究结果外，驯鹿生物和研究者团队仍在持续探索伊基奥仑赛注射液在治疗其他抗体介导的自身免疫性疾病包括视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、免疫介导性坏死性肌病(IMNM)以及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)中的安全性和有效性，致力于改变自免疾病的治疗格局。