2023年10月20日至24日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙马德里隆重召开。作为肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一，汇集了全球肿瘤专家，分享前沿研究成果、交流临床诊疗经验。乳腺癌领域，江苏省人民医院殷咏梅教授代表研究团队分享的SKB264(MK-2870)用于既往接受过化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌的研究数据以口头报告形式亮相。本研究主要的研究者为湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、江苏省人民医院殷咏梅教授、山东省肿瘤医院宋丽华教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、湖北省肿瘤医院吴新红教授、天津市肿瘤医院佟仲生教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、浙大邵逸夫医院王娴教授。【肿瘤资讯】特邀殷咏梅教授接受采访，分享该研究设计初衷，剖析数据亮点及SKB264应用前景。

　　中国原创TROP2-ADC勇攀高峰，挑战经治HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗困局

　　据国际癌症研究机构(IARC)2020数据显示，乳腺癌新发病例数已超过肺癌，成为全球第一大癌种。其中HR+/HER2-乳腺癌占比约为70%，是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌治疗的基石，而CDK4/6抑制剂极大延长了HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的生存时间。但对于内分泌和CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，当前可选的治疗方案疗效有限，亟需更有效的治疗药物，改善临床预后。

　　近年来，以TROP2-ADC为代表的新型ADC药物，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了新的选择。戈沙妥珠单抗(SG)已获FDA批准用于接受过内分泌治疗和≥2线系统治疗(针对转移性疾病)的HR+/HER2-乳腺癌适应症;此外，同样靶向TROP2的Dato-DXd的Ⅲ期研究也在今年ESMO大会上公布。但目前尚无TROP2-ADC在国内获批用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

　　SKB264是由科伦博泰自主研发的创新TROP2-ADC，此次亮相2023 ESMO的研究，初步探索了SKB264在既往接受过至少一线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性，其展示的卓有前景的疗效数据，对临床治疗和后续探索的价值，成为本次入选ESMO口头报告的主要因素。SKB264用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者已获得中国药监局药品审评中心(CDE)授予的突破性疗法认定。

　　在乳腺癌领域，除了HR+/HER2-乳腺癌，SKB264治疗局部晚期或转移性TNBC也获得CDE授予的突破性疗法认定。SKB264治疗局部晚期或转移性TNBC的Ⅲ期注册研究已达到主要研究终点，计划年底申报上市，有望在中国成为首个完全获批的TROP2-ADC。

　　SKB264疗效数据亮眼，有望成为经治HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗新选择

　　本次ESMO亮相的II期研究，旨在评估SKB264在既往接受过至少一线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。入组患者接受5mg/kg Q2W的SKB264治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。中位随访时间为8.2个月，共有38例患者疗效可评估，其中47%的患者为原发性内分泌耐药，79%的患者接受过≥2线化疗，65.8%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

　　在肿瘤缓解方面，SKB264治疗后的客观缓解率(ORR)为36.8%，疾病控制率(DCR)为89.5%， 6个月DoR率为80%;生存数据方面，中位无进展时间(PFS)为11.1个月。当前指南针对此类人群推荐的主要治疗方案仍然是化疗，但化疗的ORR仅为15%左右，PFS只有4~5个月。而这项II期研究结果提示SKB264的疗效远超化疗，能为患者带来更多获益，期待随着随访时间延长，本研究的生存数据能够带来更多惊喜。尤其值得一提的是，所有亚组人群均可从SKB264治疗中获益，包括HER2低表达和零表达、原发和继发内分泌耐药、既往使用和未使用过CDK4/6抑制剂的患者。

　　安全性方面，研究中≥3级药物相关不良事件(TRAE)的发生率较低，仅17.1%的患者因TRAE导致剂量降低，无TRAE导致停药和死亡。主要不良事件为临床常见的血液学毒性，无间质性肺病(ILD)发生。

　　SKB264独特结构设计，兼顾强大抗肿瘤活性与安全性

　　SKB264所展示出的良好抗肿瘤作用和安全性，得益于其ADC药物的设计。SKB264由具有良好亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子(连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联)，与自研毒素小分子T030(拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)结合而成，药物抗体比(DAR)平均高达7.4。T030活性与DXD相当，含有甲基砜结构，可与连接子的毒素端稳定结合，减少脱落。SKB264在血液循环中稳定性较高，半衰期较长，使更多药物能到达表达TROP2的肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。

　　SKB264具有三重抗肿瘤作用，首先，通过靶向TROP2的抗体到达肿瘤细胞后，对pH敏感的连接子在酸性肿瘤微环境即可裂解，释放毒素小分子杀伤周围肿瘤细胞。其次，SKB264被内吞进表达TROP2抗原的肿瘤细胞后，连接子的毒素端可被胞内溶酶体切割，释放毒素小分子杀伤肿瘤细胞。最后，毒素小分子还能透出细胞膜，发挥"旁观者效应"，继续杀伤周围肿瘤细胞。

　　SKB264的药物设计，在保证高效抗肿瘤活性的同时，很好地平衡了安全性。

　　深度布局HR+/HER2-转移性乳腺癌，SKB264有望创造更多佳绩

　　SKB264用于至少接受过一线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌的中国多中心Ⅲ期注册临床研究已获批开展;针对既往内分泌治疗失败但未接受过化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的全球多中心Ⅲ期注册临床研究也即将开展;同时SKB264联合或不联合KL-A167(抗PD-L1单抗)用于HER2阴性(包括HR+/HER2-和TNBC) 乳腺癌患者一线治疗的Ⅱ期研究正在进行中。期待这些研究能够进一步证实SKB264在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的治疗价值，为此类患者带来更多治疗选择。

　　除了乳腺癌，SKB264在非小细胞肺癌(NSCLC)也展示出了卓有前景的疗效，并在积极探索在其它实体瘤的应用(包括单药、与免疫等药物联合)，期待后续能让更多患者获益，成为国人引以为傲的中国原创ADC药物。

　　中国创新药研发实力不断提升，期待未来惠及更多病患

　　近年来，我国创新药物研发发展迅速，尤其是在抗肿瘤药物研发领域，取得了令世界瞩目的成绩，这不仅提升了我国的临床研究水平，同时也使得国际舞台有了更多来自中国的声音。抗肿瘤新药的研发及获批上市，为我国肿瘤患者带来了可及性更好的治疗选择。未来，期待以科伦博泰为代表的创新药企，能够在肿瘤药物研发领域不断取得突破，造福我国乃至全球肿瘤患者。