百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司("百奥赛图"，股票代码：02315.HK)宣布成功研发全人纳米抗体小鼠RenNano®。这是继RenMab®和RenLite®研发成功后的又一RenMice®系列全人抗体小鼠。至此，百奥赛图集成了全人单抗、全人双抗和全人纳米抗体等全面的抗体药物开发能力。　　

　　头图

　　自然界中，人、鼠只能产生需重轻链配对才能发挥生物学功能的抗体;而羊驼、鲨鱼可以产生仅重链抗体(HCAb)，其重链可变区VHH(又称为单域抗体，sdAb)无需与轻链配对便可单独结合抗原(图1)。由于sdAb大小在纳米级别，故又被称为纳米抗体(Nb)。　　

　　图1. 需重轻链配对的完整抗体及其可变区抗体;仅重链无需轻重链配对的抗体及其纳米抗体 (来源：Bannas et. al., Front. Immunol., 2017)

　　纳米抗体分子量小、渗透性好，可穿越血脑屏障、浸润肿瘤，到达普通抗体所无法到达的区域;同时，由于其CDR3区较普通抗体更长，所以能触及GPCR等困难靶点的隐秘表位，对于破解难治疾病具有重要意义。同时，由于其结构简单、无需配对，所以适合模块化组装，易于构建双/多抗、CAR-T等。

　　虽然纳米抗体有其独特的优势，但由于羊驼属于大型动物，繁殖周期长产仔少等原因，所以，羊驼在单抗制备方面不能像小鼠一样广泛使用。同时，还要对羊驼抗体序列进行人源化改造才能进行药物开发，从而也增加了药物研发的复杂性和时间周期。

　　百奥赛图在全人抗体小鼠RenMab®的基础上，进一步对抗体恒定区进行改造，研发出可自发生成HCAb的RenNano®小鼠(图2)。与世界上为数不多的其它纳米抗体模型相比，百奥赛图的RenNano®小鼠携带有原位置换的完整的人类抗体重链可变区基因，其产生的全人单链抗体序列无需再经过体外人源化改造便可用于药物开发，节省了大量的时间和费用，也降低了后续开发的风险。基于小鼠的快速繁殖能力以及成熟的鼠单抗制备技术，与羊驼等其它单链抗体动物相比，RenNano®小鼠可以用来进行规模化高通量全人HCAb的开发。用多种不同抗原免疫RenNano®小鼠后，可获得CDR3序列多样、识别表位丰富的HCAb抗体。这些抗体结合抗原不依赖轻链，并且具有nM级别的高亲和力。实验表明，RenNano®来源的抗体在体外、体内具有良好的生物学功能。　　

　　图2. RenNano®基因改造策略与使用方案

　　全人纳米抗体小鼠RenNano®的成功研发，将极大地驱动百奥赛图的创新药物开发进展，拓展全球化合作范围。