2022年5月，广东省人民医院与勃林格殷格翰合作的，一项针对非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物(选择性HER2抑制剂BI 1810631)相关临床研究，成功入组首例非小细胞肺癌患者。该研究由广东省人民医院的吴一龙教授牵头，旨在探索BI 1810631单药在HER2异常阳性晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学的剂量递增，及其扩展的Ⅰ期临床试验效果。

　　道阻且长，中国肺癌诊疗需求仍有较大“缺口”

　　全球范围内，肺癌是最常见的癌症之一，也是癌症死亡的主要原因，其中绝大多数(85%)肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。据GLOBOCAN估计，2020年全球新发肺癌病例约为220万，占全部恶性肿瘤的11.4%，死亡病例约180万，占恶性肿瘤相关死亡的18.0%。中国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%[1]，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[2]。

　　在如此庞大的肺癌患者群体中，除外EGFR、ALK等常见靶点以外，罕见靶点如HER2、ROS1、MET、RET、NTRK等突变率共近20%，绝非“小众群体”。虽然已经进入肿瘤精准治疗时代，且国家不断推出利好政策，但是肺癌罕见突变患者仍面临着治疗药物有限、诊断较难、无处就医等境况，亟需获得更多关注和帮助。

　　敢为人先，不放弃任何一个肺癌患者

　　我国NSCLC患者的HER2突变比例约为1%-4%，在EGFR、ALK和 ROS1基因突变均阴性的NSCLC患者中达6.7%。既往经验表明，HER2突变NSCLC患者预后更差，自IV期诊断后的中位总生存期(OS)仅有1.6-1.9年，其无进展生存期(PFS)短于EGFR突变和ALK/ROS1重排阳性的NSCLC。

　　虽然HER2与EGFR同为ErbB跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员，但在NSCLC中针对HER2突变的治疗探索却少之又少。HER2在乳腺癌领域中虽然已经是非常成熟的治疗靶点，但在NSCLC领域，抗HER2治疗仍是亟需开拓和探索的“无人之境”。

　　HER2突变最常见的类型是外显子20框内插入突变。针对HER2异常(包括HER2外显子20插入突变)NSCLC的标准靶向治疗尚不存在。临床已获批的酪氨酸激酶抑制剂因为受到EGFR野生型介导的剂量限制性毒性限制，尚未证实其有效性。同时，有临床前研究表明，HER2 20外显子突变对目前大多数批准的共价和非共价酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有耐药性，报告的客观缓解率(ORR)仅为0%-19%。目前这部分人群的标准治疗仍是化疗，亟需探索新的治疗方法。因此，对于携带HER2外显子20插入突变的NSCLC患者，对新治疗选择存在显著未满足的医疗需求。　　

　　图1 HER2 外显子 20 抑制剂的作用机制

　　BI 1810631是勃林格殷格翰在研的一种不针对EGFR野生型的选择性HER2抑制剂，临床前研究显示其对所有主要的HER2突变(包括HER2 YVMA插入等位基因)均具有强效抑制的活性。

　　BI 1810631可选择性地共价结合HER2 外显子20 突变的受体酪氨酸激酶结构域。这种选择性使得BI1810631仅阻断HER2异常的下游信号传导，而不会影响野生型EGFR(即正常EGFR)信号通路，从而可避免其他泛-HER抑制剂TKI常见的野生型EGFR相关的剂量限制性毒性。因此，BI 18106331可能有更好的耐受性，从而能增加其治疗剂量，以期获得更显著的疗效。

　　令人惊喜的是BI 1810631针对晚期实体瘤开展的临床试验已经获得国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)批准。此次首例患者的成功入组，更是意味着NSCLC治疗的新靶点HER2带来了新希望，BI 1810631的独特治疗效果令无数临床医生和患者都倍感期待，同时也将会有更多中国肺癌患者在创新产品的早期研发阶段中获益。

　　深度合作，全方位助力中国肺癌诊疗长远发展

　　此次勃林格殷格翰与广东省人民医院的合作是一个全新的开始，双方期望以共同发展和长期合作为目的，依托双方的临床研究优势与资源，通过全方位的研究合作，实现创新肺癌药物的开发和科研成果的转化，支持和助力中国肺癌治疗临床研究与应用的整体诊疗水平的发展和提高。

　　吴一龙教授表示：“此次合作能够推动本土临床研究能力的进一步提升，拓宽中国临床研究者的视野，使其更早地参与到全球创新药物的研发进程中，为中国患者‘发声’，分享中国治疗标准，把中国患者的需求更早体现在研发计划中，为后续临床研究和科学探索夯实基础。以BI 18106331为关键发展契机，在未来，希望更多这样以中国本土研究中心为起点的创新药物能够为中国患者带来无限裨益。”

　　勃林格殷格翰中国医学和研发负责人张维博士谈到：“我很欣喜地看到基于‘中国关键’项目又一早期临床项目成功入组首例患者。基于此次合作，勃林格殷格翰也进一步拓展在NSCLC领域的临床研究版图和管线布局。我们希望借助‘中国关键’项目的开展，打破‘欧美优先’的传统新药开发模式，与中国研究者携手，提供一个平台、一个机会，让他们登上国际研发的舞台，与其他国家的研究者同等对话。为中国医药创新体系和创新生态建设出力。未来，希望将更多早期药物临床研究引入国内，推动契合中国患者和中国治疗标准的研究成果在中国落地，让最终研究成果能够惠及中国和全球。”