5月31日，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业 -- 亚盛医药(6855.HK)今日宣布，公司已在第56届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布细胞凋亡系列在研品种MDM2-p53抑制剂APG-115、IAP抑制剂APG-1387、Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂APG-1252的四项最新临床数据。受新冠疫情影响，今年的ASCO年会于5月29日-5月31日(美国东部时间)首次以线上形式举行。

　　作为日益活跃在国际学术舞台的“中国声音”，亚盛医药已连续三年携多项原创新药临床进展亮相ASCO年会，并获得广泛关注。

　　美国圣安东尼奥癌症治疗中心(The START Center for Cancer Care in San Antonio)临床研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗剂APG-1387与帕博利珠单抗联合治疗的Ib期研究显示，该联合治疗具有安全性，不良事件可控，这是支持APG-1387展开进一步研究的重要里程碑。此外，我们还观察到了一些令人激动的临床反应，这些现象值得我们在包括微卫星稳定型结直肠癌和非小细胞肺癌等特定的患者人群中展开进一步评估。”

　　美国START Center for Cancer Care中西部癌症治疗中心(START Midwest)临床研究主任Nehal Lakhani 博士表示：“palcitoclax (APG-1252)是一个高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制剂，诱导肿瘤细胞的凋亡。在美国开展的首次人类试验中，palcitoclax 显示了安全性、可耐受性以及早期的抗实体肿瘤效果。palcitoclax作为一个新型分子，也表现出了可预期的药物代谢特征。鉴于I期试验的安全性及有效性均表现良好，我们期待在某些特定种类的肿瘤疾病中进一步评估药物的抗肿瘤效果。”

　　中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任医师张星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是恶性软组织肉瘤中常见的组织学类型，预后差、复发率高，现阶段缺乏有效的治疗方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制剂，去年ASCO的报道中在脂肪肉瘤方面的数据令人印象深刻。在更新的数据中，我们在100mg剂量组进行了安全性扩增，确定了其II期推荐剂量。同时进一步验证了之前的发现，TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物，脂肪肉瘤可能是其潜在的目标瘤种之一。我们也期待更多临床研究及分子生物学证据。”

　　亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多项数据体现了我们在细胞凋亡新药研发领域的全球临床开发的全面推进。特别令人兴奋的是，MDM2-p53抑制剂APG-115、IAP抑制剂APG-1387的联合用药数据都显示了相当的潜力，值得进一步探索。我们将加快推进临床开发，期待早日为临床肿瘤患者提供更多治疗选择。”

　　核心要点：

　　新型MDM2小分子抑制剂APG-115与帕博利珠单抗在美国联合治疗转移性实体瘤患者的Ib期研究

　　Phase Ib study of a novel, small-molecule MDM2 inhibitor APG-115 combined with pembrolizumab in U.S. patients with metastatic solid tumors

　　摘要编号：#3512

　　该研究是一项在美国进行的开放、多中心的Ib /II期临床研究，旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和抗肿瘤活性。目前Ib期剂量递增研究已经结束，II期正在进行，本壁报只报告Ib期内容。

　　截至2020年4月1日，在Ib期研究中，共19位患者接受了APG-115与帕博利珠单抗联用，APG-115共分四个剂量组：50毫克、100毫克、150毫克和200毫克。在四个剂量组中，没有观察到剂量限制性毒性(DLT)，也未达到最大耐受剂量(MTD)。根据安全性数据， APG-115与帕博利珠单抗联合使用的II期推荐剂量(RP2D)确定为150毫克每两天一次(QOD)。

　　APG-115与帕博利珠单抗联合使用一般耐受性良好。最常见的药物相关性不良反应(TRAEs)(≥10%)包括：恶心、呕吐、疲劳、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、食欲下降、腹泻和甲状腺功能减退等。

　　疗效观察显示，在18例疗效可评估患者中，1例获得长达20个月的完全缓解(CR)(目前仍处于治疗中)，2例获得长达8-9个月部分缓解(PR)(1例经纳武单抗治疗3个月失败的非小细胞肺癌患者，1例未经肿瘤免疫治疗的阑尾腺癌患者)，以及7例达到1.5-7个月的疾病稳定(SD)。客观缓解率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为55.5%。获得完全缓解的患者如下：

　　- 55岁白人女性， 2014 年诊断为stage IIIc卵巢浆液细胞癌，经过手术和含铂类辅助化疗后6个月内复发 (stage IV)，其后再经Doxil，Topotecan + Bevacizumab，以及XMT1536 (靶向NaPi2b的ADC )等多线抗肿瘤治疗，病情仍旧进展;该患者在接受APG-115(100毫克)与帕博利珠单抗联合治疗4个周期后获得PR，8个周期后获得CR，之后维持CR，目前处于第25个周期治疗中。该名患者具有恶性肿瘤家族史，血液遗传学测定显示P53野生型，ATM 家族突变。

　　PK分析显示，在50-200毫克剂量范围内，APG-115的AUC 和Cmax 随剂量增加而增加，APG-115与帕博利珠单抗联合使用并未影响APG-115的PK参数。PD分析显示血清MIC-1(TP53活化的生物标志物)呈现出与剂量正相关的趋势。

　　结论：Ib期安全有效的临床数据表明APG-115与帕博利珠单抗的联合使用的前景广阔。针对具有特定生物标志物的癌症患者的II期临床试验目前正在进行中。

　　新型双价IAP拮抗剂APG-1387联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的Ib期研究

　　Phase Ib study of a novel bivalent IAP antagonist APG-1387 in combination of pembrolizumab for patients with advanced solid tumors

　　摘要编号：#3508

　　该研究是一项在美国进行的开放性、分为I期临床试验(APG-1387单药治疗)和Ib期临床试验(APG-1387联合帕博利珠单抗)的研究。既往I期临床研究结果显示，APG-1387单药治疗的MTD为45 mg每周一次静脉滴注，而DLTs包括脂肪酶升高和面神经障碍。本壁报仅报告Ib期临床试验结果，包括APG-1387联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性，耐受性和初步疗效。

　　截至2020年4月1日，在Ib期研究中，41例各种晚期实体瘤患接受了APG-1387和帕博利珠单抗的联合治疗，其中包括剂量递增部分的10例患者：20mg(n = 4)，30mg(n = 3)，45mg(n = 3);以及MTD剂量扩增部分的31名患者。剂量递增期间未观察到DLT，APG-1387的MTD确定为45mg。

　　APG-1387与帕博利珠单抗联合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常见的TRAE(≥10%)是疲劳、头痛、恶心和斑丘疹。面神经障碍同样仅见于2名患者(4.9%)，并没有高于单药研究。

　　在37例疗效可评估的患者中，有4例患者获得PR，其中2例NSCLC(非小细胞肺癌)，1例CRC(结直肠癌)和1例BC(乳腺癌)，以及12例患者获得SD。总体ORR为10.8%，DCR为43.2%。 NSCLC队列达到了50%的ORR和100%的DCR;CRC队列获得1个PR和3个持久SD，达到了50%的DCR。

　　APG-1387的初步PK数据显示，在20-45 mg的剂量范围内，暴露(Cmax和AUC)与剂量成比例。

　　APG-1387的初步PD数据显示，APG-1387诱导了快速且显着的cIAP-1 / XIAP抑制作用，具有潜在的药效学作用。

　　结论：有效性和安全性数据表明，APG-1387与帕博利珠单抗联合使用是一种卓有潜力的抗肿瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得进一步研究。

　　Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂palcitoclax (APG-1252)在美国转移性实体瘤患者中的首个人类试验显示，其在保持抗肿瘤效果的同时具有血小板安全性上的优势

　　First-in-human study of palcitoclax (APG-1252), a novel dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, demonstrated advantages in platelet safety while maintaining anticancer effect in U.S. patients with metastatic solid tumors

　　摘要编号：#3509

　　该研究旨在评价APG-1252 (palcitoclax)在美国转移性小细胞肺癌或其他恶性实体肿瘤的安全性/耐受性、药物动力学及初步的抗肿瘤活性。试验采取标准的“3+3”设计进行剂量递增。采取静脉给药(30分钟)每周两次或一次，28天为一周期。当MTD/ RP2D确定后，更多的患者将被纳入剂量扩增阶段。

　　截至2019年12月21日，共计42名患者分别参与了APG-1252 (palcitoclax) 10mg-400mg共8个剂量组的试验(31名患者在每周两次用药组，11名在每周一次用药组)，剂量递增阶段已完成。

　　共观察到4例DLTs，均为4级血小板下降，发生于320mg及400mg。血小板减少是APG-1252(palcitoclax)的目标毒性反应，其计数在用药后快速下降并在2-6天之内未采取医疗干预的情况下迅速恢复正常。

　　在36例可评估疗效的患者中，共有3名分别患有小细胞肺癌、伴有低分化神经内分泌肿瘤的前列腺癌、高度恶性浆液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小细胞肺癌患者的PR持续超过18个用药周期。另有7名患者达到SD的疗效，其中2名患者SD持续超过6周期，3名患者SD疗效维持4个周期以上。其余26名患者疾病进展，总体DCR为27.8%。

　　最常见副作用均为一级或二级。26.2%的患者有三级以上TRAEs。最常见TRAEs为血小板计数下降(14.3%)，谷草转氨酶升高(9.5%)及谷丙转氨酶升高(7.1%)。

　　APG-1252(palcitoclax)在≤240mg的剂量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用药被确定为MTD和RP2D。目前MTD的扩展试验进行中，已完成所有病人入组。

　　APG-1252(palcitoclax)在10-400mg剂量范围内呈现出线性药代动力学特征，且与剂量成正比。

　　结论：APG-1252(Palcitoclax)的I期临床试验显示了可持续的抗肿瘤效应，此研究结果支持进一步开发联合APG-1252与其他治疗方法在恶性实体肿瘤及血液疾病的应用。

　　MDM2-p53 抑制剂 APG-115 在中国晚期脂肪肉瘤和其他实体瘤患者中的 I期研究结果

　　Phase I study results of APG-115, a MDM2-p53 antagonist, in Chinese patients with advanced liposarcoma and other solid tumors

　　摘要编号：#11542

　　截至 2020 年 1 月 9 日，21 例符合条件的晚期实体瘤患者接受 3 个剂量水平(100 mg、150 mg 和 200 mg)的 APG-115 治疗。脂肪肉瘤占所有瘤种的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 个周期的 APG-115 治疗，1 例患者已完成 6 个周期APG-115治疗。

　　对 19 例患者(4 例患者仍在治疗中)进行疗效评估，其中脂肪肉瘤 13 例。在这些患者中，1 例PR，12 例SD;ORR为 5.3%，DCR为 68.4%。表达野生型 TP53脂肪肉瘤患者(n=9)ORR高达 11.1%，DCR为 77.8%。

　　常见治疗期间出现TRAEs 包括贫血以及白细胞和血小板计数降低。然而大多数 AE 为 1 级或 2 级，100 mg 剂量组不良事件的发生率很低。

　　目前的研究发现，APG-115在隔日给药一次，连续给药21天停药7天的给药方案下，总体安全性且耐受性良好，尤其在100mg剂量水平;APG-115的RP2D为100mg 隔日给药。

　　结论：

　　APG-115单药在脂肪肉瘤及表达TP53野生型肿瘤的患者中看到了临床疗效，这一结果也支持我们之前的发现，即在脂肪肉瘤及其他肿瘤中TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物。

　　1 例 PR 患者停药后观察到的超过10个月的持续缓解，提示 APG-115可能具有宿主免疫调节作用，也为进一步评价 APG-115 单药治疗或与免疫治疗联合治疗提供了动力。

　　关于APG-115

　　APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。APG-115已在美国启动单药临床I期、联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤/转移性黑色素瘤的临床 Ib/II试验、单药或联合化疗治疗唾液腺癌的I/II期等三项临床研究;作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，APG-115在中国也获批开展包括单药I期研究、单药或联合化疗治疗AML/骨髓增生异常综合征(MDS)的Ib期研究等临床试验。

　　关于APG-1387

　　APG-1387是亚盛医药自主研发的新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子(IAP)抑制剂。公司正在全球范围内开发APG-1387，目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，正在美国进行与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验。同时正在中国进行用于治疗乙型肝炎的Ib期临床试验，并于今年2月获批启动联合化疗治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验。

　　关于APG-1252

　　APG-1252是亚盛医药自主研发的Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂类，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢复细胞凋亡，临床拟用SCLC、NSCLC、淋巴癌等实体肿瘤的治疗。目前在美国、澳大利亚进行用于治疗晚期癌症患者的两项I期剂量递增试验，在中国进行作为单药治疗SCLC的一项I期剂量递增/扩展试验。

　　关于亚盛医药

　　亚盛医药(6855.HK)是一家立足中国、面向全球的处于临床阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。公司拥有自主研发的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板成功上市。

　　亚盛医药研发产品管线主要专注细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重启肿瘤细胞的凋亡程序;第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等。公司现有8个1类新药已进入到临床开发阶段，正在中国、美国及澳大利亚开展30多项I/II期临床试验。

　　前瞻性声明

　　本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。