12月13日，创胜集团一家具备生物药品发现、研发、工艺开发和生产全流程整合能力的临床阶段的国际生物制药公司，于2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)发表了基于人源化LIV-1抗体的新型抗体偶联药物(ADC)的最新临床前研究结果。ADC-1和ADC-2这两款抗体偶联药物使用创胜集团专有抗体，通过定点偶联拓扑异构酶I抑制剂载荷进行设计。这两款抗体偶联药物在三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤模型中展现出的肿瘤消退活性，显著高于基于MMAE的ADC。

　　三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型，复发率最高。对于晚期TNBC的主要标准治疗是系统性化疗，伴随或不伴随免疫治疗;然而，这些治疗带来的缓解通常是短暂的。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法[1]。

　　LIV-1是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的一个雌激素调控基因。在乳腺癌(93%)，包括TNBC和激素受体阳性乳腺癌，以及黑色素瘤(82%)、前列腺癌(72%)、卵巢癌(48%)和子宫癌(30%)中均有高度表达。这使得LIV-1成为一个在开发ADC疗法时值得注意的细胞表面靶点。

　　为了开发下一代LIV-1 ADC，创胜集团研发了48D6，一种专有的新型人源化抗LIV-1单抗。该抗体具有独特的结合表位，高结合亲和力、特异性和优异的内化能力。定点偶联技术亦消除了FcR结合，从而显著减少了非特异性FcR介导的结合和清除，并在小鼠中改善了药代动力学特性。

　　体外研究表明，乳腺肿瘤细胞，如MDA-MB-468和MCF-7，对拓扑异构酶 I 抑制剂的敏感性高于MMAE。因此，创胜集团采用糖基转移酶介导的特定位点偶联，开发了两款基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物(ADC-1和ADC-2)。ADC-1和ADC-2的药物-抗体比(DAR)均为4，但采用了两种不同的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。作为对照，还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的，基于MMAE的抗体偶联药物(ADC-3)。

　　尽管 ADC-1和 ADC-2在体外对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A类似物(DAR4)或ADC-3相似且特异的细胞毒活性，但它们在体内展现出远高于SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外，ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应，这对于克服肿瘤异质性至关重要。

　　体内药理研究结果表明，ADC-1和ADC-2在人类LIV-1转染的MDA-MB-468(一种TNBC肿瘤模型)中展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物或ADC-3更强的抗肿瘤活性。

　　在3 mg/kg剂量下，第30天时，肿瘤生长抑制率 (TGI)% 分别为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5% 、SGN-LIV1A 类似物 57.0%;然而，在3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总体缓解率(ORR，即肿瘤体积相较于基线减少50%)为0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。在6 mg/kg剂量下，第42天时，ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，完全缓解率(CR)分别为90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg剂量下，ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。

　　"ADC-1和ADC-2显著增强的抗肿瘤活性可能归因于48D6与 LIV-1的高亲和力结合以及拓扑异构酶 I 抑制剂对乳腺肿瘤细胞的高细胞毒性。" 创胜集团董事会主席兼首席执行官钱雪明博士表示，"这些数据为我们进一步研究LIV-1 ADCs(ADC-1 和 ADC-2)提供了依据，该抗体偶联药物有望成为LIV-1阳性乳腺癌和其他实体瘤潜在的下一代治疗药物。"

　　2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。SABCS旨在为国际学术界、医生和研究人员提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的最新相关信息。

　　参考文献：

　　[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6