2022年四季度，用于治疗晚期腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的CSF-1R抑制剂Pimicotinib(ABSK021)的Ib期初步结果于世界结缔组织肿瘤学会年会上公布，Pimicotinib的初步ORR达到68% (17/25)，证明其具有显著的抗肿瘤疗效，而全球同类竞品的ORR数据不过30%-40%。Pimicotinib于2022年7月被国家药品监督管理局药品审评中心认定为突破性治疗药物，并于10月获批进入临床III期试验。这是和誉医药展现研发实力的重要时刻。　　

　　纵观2022年，和誉医药有三个具有全球价值的创新药项目(Pimicotinib (ABSK021)、Irpagratinib(ABSK011)、Fexagratinib(ABSK091))进入临床概念验证阶段并均在年内取得了初步积极结果。成立六年以来 "一分一秒都没有浪费"的和誉医药，在这一年经历突破性飞跃，从早期研发公司成长为拥有多个中晚期临床项目的创新药企。这些项目都在全球范围内具备强大竞争力，拥在未来几年内转化为巨大商业价值的潜力。

　　那么，和誉医药创新药项目开发中有哪些值得借鉴的地方，项目价值如何，未来又将有哪些重要发展?

　　坚持创新和差异化

　　填补尚未满足的临床需求

　　和誉医药自2016年设立之初，就将同类首创First-In-Class、同类最优Best-In-Class作为开发目标，当时业界流行的仍然是自2007年开始的基本与国内生物医药改革开放十年红利期平行发展的Me-too风潮。一些Me-too小分子抗癌药物在2016年的销售额已经达到10亿人民币，这在中国是个大数字，但在美国市场上可能排在畅销药品榜单的数百位。

　　"16年与投资人谈时还没有内卷这个词，也没有医保集采，投资人觉得中国市场很大，你们就做PD-1、CDK4/6抑制剂这些已经成药的靶点就好，毕竟成功率高"， 陈博士说，"但我们判断，当时中国市场相对于创新药物研发投入还是不够大，要从全球的角度去考虑资源和商业价值，坚持创新和差异化，去解决现有药物解决不了的临床需求。行业到几年后才普遍接受这个观点。"

　　和誉医药研发布局有三个逻辑维度。第一是创新和差异化，尤其是开发针对新靶点的小分子药物，因为创始团队长期从事小分子研发的经验能带来巨大优势。第二是在早研阶段深耕肿瘤领域，这是未满足临床需求最大的适应症领域，创新机遇最多，和誉医药在精准靶向和肿瘤免疫两个方向都有深度布局，比如Pimicotinib、ABSK043等是肿瘤免疫治疗方向，Irpagratinib和Fexagratinib等多个项目是肿瘤精准治疗方向。第三是基于很多肿瘤靶点与非肿瘤疾病相关性，随着项目进入临床阶段，将它们拓展到肿瘤以外的相关适应症，进一步放大商业价值，给更多病患带来新的治疗方案，像Pimicotinib已经在向慢性移植物抗宿主病cGVHD和肌萎缩侧索硬化症ALS等非肿瘤方向拓展。

　　要执行差异化的理念，必须有与创新性相匹配的研发能力，而研发能力的核心就是人才。"我们团队，尤其创始团队的研发经验非常丰富，创始人团队曾经实质性参与过七、八个全球获批新药的研发;研发团队多数人在跨国药企工作过很多年，研发实力在国内的小分子研发团队里是一等一的"，陈博士非常自信地说，"我们有能力去做高质量且研发速度有保障的全球新药"。

　　在实际判断和选择待研发项目时，和誉医药的考量是多方面的，这与创始团队多年积累的研发经验密切相关。首先是避开过热的细分领域和靶点，避免过度竞争带来的价值回报降低，不在混乱状态下抢夺资源。其次是根据和誉团队的专业度选择成药特性好、相对有把握的项目，从而在新药研发失败概率很高的大环境里找到立足点。再次，在透彻了解当时目标靶点相关药物竞争环境的情况下，找到竞品的弱点并能在和誉项目中予以解决，以此保证数年后成药时能够获得疗效和进度上的优势，争取在质量和速度上均领先国内外竞品。最后是客观看待取舍，全球创新竞争优势是第一位的，近期内市场规模给予足够商业回报即可接受。

　　"我们非常重视在创新和差异化的基础上的质量和效率。过去6年的早期研发成功率和效率都很高，立项项目基本都产出了临床候选化合物PCC，平均每年达2~3个，这在行业内包括外企都是很罕见的。这样的高效率和成功率，已经成为和誉医药研发平台打造的优势和特点，"陈博士说，"这种预判与执行的有机结合只能建立在团队多年研发经验的基础之上，仅靠参考文献或咨询报告分析是不可能做到的。"

　　做具有全球价值的新药项目

　　2022年临床突破性进展 持续高水准研发

　　和誉医药目前已开发了包括15个项目研发管线，进入临床阶段的已达7个，其中Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib三条管线进入临床概念验证阶段并均在2022年底取得了初步积极结果。

　　"Pimicotinib是和誉申请IND的第一个肿瘤免疫小分子，肿瘤免疫比精准靶向有优势的地方就是它的广谱适用性。Pimicotinib调节巨噬细胞，而巨噬细胞是免疫系统一类主要细胞，在人体多个器官均有分布，跟多种疾病相关。所以Pimicotinib的潜在适应症也非常多"，陈博士自豪地说，"2022年，Pimicotinib在第一个适应症腱鞘巨细胞瘤的临床Ib期实验中展现出优异的疗效(68% ORR)和安全性，验证了成为全球Best-In-Class的潜力，并获得中国突破性疗法认证和三期试验批准，将在23年上半年启动该适应症的临床III期，成为我们公司第一个进入注册性临床试验的药物。我们也在与FDA和EMA进行交流，希望同步将注册性临床推进到美国和欧洲，真正带来全球价值"。Pimicotinib是和誉医药独立自主研发的一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，也是中国公司开发的首款已进入临床试验的高选择性CSF-1R抑制剂。腱鞘巨细胞瘤每年全世界有数十万新发病人，其中在中国约有6-7万，且无任何获批治疗药物。除腱鞘巨细胞瘤外，和誉还在同步大力推进Pimicotinib在多种肿瘤和非肿瘤适应症中的临床，力争尽快最大程度发挥该项目的治疗和商业化潜力。

　　此外，"2022年，我们的FGFR4抑制剂Irpagratinib在针对晚期肝癌的临床1b期试验中展现出22%-33%(BID剂量组)的ORR, 不但是同类最优，甚至能成为同类首创。因为此前全球范围内的三四款FGFR4抑制剂的临床早期ORR仅有百分之十几，都还未能推进到注册性临床试验，"陈博士表示，"我们会在23年完成拓展研究，确定最好的给药剂量和方式，争取尽快进入注册性临床。"同时，和誉医药还在对中国内地FGF19过表达的晚期HCC患者进行Irpagratinib联合抗PD-L1抗体阿替利珠单抗的临床II期试验，该试验目标是冲击一线疗法，以期获得更大的市场机会。

　　2022年12月8日， 和誉泛FGFR抑制剂Fexagratinib对尿路上皮癌患者的初步II期安全性及疗效结果公布。"Fexagratinib在该试验初期展现出30.8%的ORR，与全球在尿路上皮癌唯一已经获批的FGFR药物erdafitinib相当。"陈博士介绍，"尿路上皮癌我们将继续力推Fexagratinib的开发。FGFR作为泛肿瘤靶点， 还与多个适应症密切相关，包括肺癌、胆管癌、胃癌、乳腺癌等。和誉在这个领域打造了Fexagratinib, 061, 121三个叠代FGFR项目，均已进入临床试验阶段，给我们提供了后续针对这些瘤种充裕的布局选择。"目前和誉医药已与百济神州就Fexagratinib与替雷丽珠单抗针对FGFR2/3变异的尿路上皮癌的联合疗法建立合作伙伴关系。除尿路上皮癌外，其他FGFR突变的临床试验也在计划中。Fexagratinib已于2022年3月美国食品药品监督管理局授予治疗胃癌的孤儿药认定。

　　"Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib这三个的概念验证试验刚好都是在中国完成的，但它们的早期临床试验都曾在境外多个其它国家地区开展。这种全球协同临床的方式，在疫情期间，让我们的研发效率仍然保持了很高的效率和水准。"

　　科学家团队是发展支柱

　　对外合作成出海阶梯

　　对于创新药企而言，科学家为主的研发团队是发展的支柱，对外合作是快速突进海外市场的重要阶梯。包括和誉医药在内的许多企业，都曾受益于MNC中国研发中心在上海张江的大发展，这些研发中心的建立，带来了知识与研发理念，招募了大量海归回国做药，并对国内高校毕业的博士硕士做了十年高质量的系统培训，这些人才后来多数加入了创新药企。

　　"因为临床项目不断增加，我们成为为数不多的逆势招人的企业，去年人才增长率达到45%。实事求是，新进人才的水平相比前些年MNC海归及系统培训的这一批有差距，需要以老带新，增加更多的内部培训和内部锻炼"，陈博士说，"和誉医药非常重视企业文化，我们创始团队一心想做高质量的创新好药，我们追求效率和团队间的高度默契和密切合作，追求公司的利益与个人利益的紧密挂钩。这样建立的企业文化逐渐产生品牌效应，大家知道公司是稳定和谐的，有实实在在的能学到知识的项目在做，招人就没有大的困难。"目前，和誉医药的研发团队已超过百人，随着III期临床试验的开展，还将继续稳步成长。

　　所有的国内药企都有进入欧美市场的强烈愿望，与外企合作已经成为中国新药项目出海的主要模式。

　　陈博士介绍，在早期研发阶段与国外药企合作，能更高效地加速和誉研发创新、拓展疾病领域、及进入全球市场。2022年初，和誉与礼来达成了总里程碑高达2.58亿美元的全球范围内早研项目合作，就是我们在这方面寻求突破的实例。 这也是国内biotech与全球大药企在早研阶段最先展开的合作之一。围绕这个项目，通过过去一年中与礼来团队的密切合作，我们在创新以及团队非肿瘤领域的研发能力都有了质的突破。以类似这样的合作为基础，和誉在新一代EGFR, KRas，合成致死等多个领域都取得了新的突破，推出多个优质PCC，在AACR及EORTC等多个全球研发会议中展示。

　　陈博士继续介绍道，"到了临床阶段我们的境外合作主要有两类形式。首先做到的是，利用自身精干的国际临床团队，与大陆以外的国际临床CRO合作，在美国、澳大利亚、中国台湾等地开展临床试验。在过去两三年内，我们已经在这些国家和地区，成功完成四五个早期临床试验。但当项目进入全球大规模临床研究时，存在显著运营风险，而我们短期内也无法建立和负担大体量的国际临床团队，此时就需要与MNC或在某些领域有专长的国外公司达成合作，方式可以是license out或其它类型合作，把项目国外权益不同形式转让，我们收取里程碑及商业分成，或是共同开发，共同对欧美临床进行投入。"

　　事实上，和誉医药的BD商务合作非常多样化和活跃，有license out，有战略合作，有联合用药合作，有早期共同研发，跟罗氏、阿斯利康、X4、礼来这些公司都有合作。在每年2-3个PCC的内部高效研发下，对外合作的机会不断增加，授权收益也自然获得提升。

　　"我们已经进入了发展的第二阶段。以前可能选择中风险中回报的项目，随着体量更大和项目专业能力的提高，公司承受风险能力也在提高，未来有能力选择一些高风险高回报的项目。在这个阶段，我们不去做从小分子平台向抗体或其它modality那种平台式的拓展，那样既无法发挥我们的经验优势还会带来许多问题。我们更倾向做治疗领域和治疗方式的拓展，向肿瘤以外的领域走，走向联合疗法，围绕小分子新药研发的技术以及转化医学进行突破"，陈博士坚定地说，"这样的方式，和誉一定能做更创新更有全球价值的新药研发。"

　　消息来源：和誉医药