致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业-- 亚盛医药(6855.HK)今日宣布，公司在研1类新药MDM2-p53抑制剂APG-115作为单药及联合公司另一1类新药Bcl-2抑制剂APG-2575获得国家药品监督管理局药物审评中心(CDE)的临床试验许可，将开展治疗复发/难治T-幼淋巴细胞白血病(R/R T-PLL)的IIa期临床研究。此前该研究方案已获美国FDA临床许可。

　　该研究是一项全球多中心、开放、IIa期临床研究，旨在评价APG-115单药或联合APG-2575治疗复发/难治T-PLL患者的安全性、药代动力学及初步疗效。

　　T-PLL为侵袭性T淋巴细胞白血病[1]。该疾病非常罕见，人群总发病率仅0.6/百万人，中位诊断年龄61岁[2],[3]。T-PLL治疗选择非常有限，且对常规化疗不敏感，临床试验很少[4]。到目前为止，美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和国家药品监督管理局(NMPA)尚未批准任何药物用于T-PLL治疗。复发T-PLL患者预后很差，总生存期仅为6至9个月[5-8]。目前对于T-PLL的有效治疗尚存在较大的、尚未满足的临床需求。

　　高达80%-90%的T-PLL患者存在共济失调毛细血管扩张突变(ATM)位点11q23缺失或错义突变[9]。亚盛医药临床前研究发现，在多个携带ATM突变的患者来源的小鼠异种移植瘤动物模型(PDX)中，APG-115展现高度抗肿瘤活性;在多个人类血液恶性肿瘤或实体瘤细胞系(CDX)及PDX模型中，APG-115和APG-2575联用展现高度协同作用，并显著增强抗肿瘤活性。该联合用药在携带AML(MV-4-11)和MCL(Z138)异种移植瘤动物模型中达到100%的缓解率。

　　APG-115是亚盛医药自主研发的口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。APG-115是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，正在中国和美国展开多项治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究。

　　APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制(细胞凋亡)，从而达到治疗血液及实体肿瘤的目的。APG-2575对Bcl-2具有高度的选择性。APG-2575穿过细胞膜进入细胞后与线粒体膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2结合，阻断Bcl-2与促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白复合物，释放出BIM，后者进一步激活细胞凋亡的一系列程序，最终导致肿瘤细胞凋亡。APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。作为单药，APG-2575对于Bcl-2依赖的肿瘤细胞具有强的抗肿瘤活性，并且与其他抗癌药物组合表现出更广泛的抗肿瘤活性。APG-2575现已获得美国、中国、澳大利亚、欧洲多项临床试验许可，正在全球同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。

　　结合T-PLL发病机制及可能的分子治疗突破口，基于APG-115以及APG-2575良好的临床前数据及早期临床数据，亚盛医药APG-115单药或联合APG-2575治疗复发/难治T-PLL患者的IIa期临床研究此前已获得美国FDA临床许可。

　　亚盛医药首席医学官翟一帆表示：“APG-2575、APG-115都是亚盛医药细胞凋亡产品管线的重要品种，我们非常期待两者联合治疗T-PLL的临床试验将在中美两国启动，为该“无药可治”的临床恶性肿瘤患者提供更为安全、高效的新型治疗药物”。她特别指出，“联合用药是肿瘤治疗未来发展趋势，而APG-115与APG-2575的联合能在多种癌症中激发“合成致死”机制[10]，即同时阻断肿瘤细胞借以逃避细胞凋亡的MDM2-TP53及BCL-2两条关键通路，从而导致肿瘤细胞无路可逃，进而死亡，具有极大的临床意义。 此外，APG-115及APG-2575均为口服靶向药物，实现chemo-free, 临床应用价值很高。更重要的是，该联合为全球治疗复发/难治T幼淋巴细胞白血病(R/R T-PLL)的首创。希望我们的相关研究能更早、更快让更多患者受益。”

　　参考文献

　　[1]Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390.

　　[2]Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood. 1991;78(12):3269-3274.

　　[3]Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D. A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Blood. 2004;104(2):328-335.

　　[4]Mercieca J, Matutes E, Dearden C, MacLennan K, Catovsky D. The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. J Clin Oncol. 1994;12(12): 2588-2593.

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　　[7]Dearden CE, Khot A, Else M, et al. Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukemia: comparing efficacy in a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route. Blood. 2011;118(22):5799-5802.

　　[8]Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al. Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol. 2002;20(1): 205-213.

　　[9]Schrader A, Crispatzu G, Oberbeck S, et al. Actionable perturbations of damage responses by TCL1/ATM and epigenetic lesions form the basis of T-PLL. Nat Commun. 2018;9(1):697.

　　[10]Pan R, Ruvolo V, Mu H, et al. Synthetic Lethality of Combined Bcl-2 Inhibition and p53 Activation in AML: Mechanisms and Superior Antileukemic Efficacy. Cancer Cell. 2017 Dec 11; 32(6): 748–760.e6.

　　关于亚盛医药

　　亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。

　　亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂;新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国及澳大利亚开展40多项I/II期临床试验。用于治疗耐药性慢性髓性白血病的核心品种HQP1351已在中国递交新药上市申请，该品种获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。截至目前，公司共有4个在研新药获得6项FDA孤儿药资格认证。

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