作为国产首创、世界第二个第三代EGFR-TKI豪森药业旗下阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片），顺应趋势以高质量的单臂试验流程和数据，顺利通过新药加速审批通道，已于2020年3月18号成功上市，目前获批用于EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗。

在国内多家TKI新药研发激烈竞争格局中，豪森阿美替尼可谓鱼跃龙门、一枝独秀。无独有偶，4年前同为第三代EGFR-TKI的奥希替尼也通过加速审批通道在中国上市。阿美替尼披荆斩棘，顺利获批上市，与其科研创新突破和突出的临床疗效密不可分。

• 单臂试验支持抗肿瘤新药注册的政策背景

2018年1月，CDE在中华肿瘤杂志上发表《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》文章。文章指出，单臂试验（SAT）当满足充分的历史数据、难治的疾病背景、预设的客观缓解率、持续的缓解时间、独立评审委员会、足够的安全性信息等条件时，即便依靠单臂数据仍可判断获益来自于治疗时，以SAT支持新药注册是可行的[1] 。

2019年9月，国家药品监督管理总局发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》指出，在难治的疾病背景下观察到新药具有突破性疗效时，申请人可与监管机构沟通，考虑采用替代终点的单臂试验（SAT）作为支持有条件批准的关键注册研究，并通过后续确证性随机对照试验获得完全批准。

如考虑以SAT作为支持新药加速批准的关键研究，新药应符合如下7个要求[2]：

• 充分的历史数据
• 难治的疾病背景
• 以缓解率/客观指标为主要终点
• 预设的缓解率目标值
• 持续的缓解时间
• 独立评审委员会
• SAT上市后要求和模式等的相关条件

图1. NMPA官网关于《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》通告截图

• 阿美替尼单臂试验完全符合有条件批准的要求

根据CDE发布的《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》和ICH E1指导原则《人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》[3]，阿美替尼单臂试验用于有条件批准的考虑如下：

1. 充分的历史数据

第一/二代EGFR TKI治疗失败的T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的既往标准治疗为化疗，其历史数据充分，ORR的95% CI上限不超过45%；这也是CDE对阿美替尼有效性数据进行要求的依据，要求阿美替尼的ORR目标值95% CI下限不低于45%。

2. 难治的疾病背景

针对EGFR TKI治疗失败的T790M耐药突变阳性的晚期非小细胞肺癌，需要开发新一代靶向EGFR T790M突变、高效低毒且对脑转移有效的药物；阿美替尼上市前全球和中国均仅有一款第三代TKI药物获批，对于我国患者而言可及性较差，急需国内自主研发的第三代EGFR TKI上市以满足临床需求。

3. 较高的客观缓解

CDE要求以独立评审委员会评价的ORR为主要终点，其目标值的95% CI下限不低于45%；阿美替尼的ORR为68.9%（95% CI：59.2%-71.5%），完全满足审评要求。

4. 持续的缓解时间

阿美替尼的持续缓解时间为12.4个月，无进展生存期为12.3个月，PFS已超过一年，具有明显的临床治疗优势。

5. 独立评审委员会

阿美替尼的主要终点为独立评审委员会评估的ORR，满足单臂试验支持抗肿瘤新药注册的要求，且与研究者评估的ORR具有较好的一致性。

6. 足够的安全性信息

根据ICH E1和CDE的要求， 递交上市申请时，应获得接受推荐剂量及以上治疗的总患者人数不低于300例；阿美替尼申报时，110mg及以上受试者有328例，满足CDE和ICH的要求。

7. 上市后的要求开展一线患者的RCT

阿美替尼的该试验已开展——随机、对照、双盲、多中心、III期临床试验，评价阿美替尼对照吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性(NCT03849768)，该临床试验已于2019年10月完成入组，阿美替尼III期研究正是按照下述3种模式中第2种进行展开的。

SAT为有条件的加速批准，药品上市后企业需开展确证性RCT。通常有以下3种模式[1]：

• 开展SAT同时，启动同一线患者的RCT
• 开展SAT同时，启动前一线患者的RCT。该模式常用于早期研究中有效性极好的药物。申办方与研究者有信心在前一线患者中得到优效结果
• 完成SAT后，启动前一线患者的RCT：该模式适用于罕见肿瘤。由于入组困难，RCT难以与SAT同期开展

阿美替尼的临床试验结果完全满足CDE和相关法规的要求。

• 阿美替尼和奥希替尼全球获批的II期临床证据

阿美替尼全球首次于2020年3月在中国获批，用于治疗既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；基于阿美替尼II期APOLLO研究（HS-10296-12-01），以支持阿美替尼的批准。

奥希替尼全球首次于2015-11月在美国获批（accelerated approval），用于治疗既往EGFR TKI治疗进展且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，也是基于其单臂、开放、II期临床试验（AURA&AURA2研究），后直到2017年3月才基于AURA3的研究结果完全批准（full approval）。其在中国申报上市（2016年8月，当时AURA3试验结果尚未成熟公布）时，同样是基于其II期AURA、AURA2和AURA17试验的结果。

表1为阿美替尼和奥希替尼公开的最新临床试验信息：

表1. 阿美替尼和奥希替尼二线研究SAT临床结果

综上，阿美替尼的加速获批是被CDE认可的，虽然为II期单臂临床试验，但样本量、随访时间、研究终点均符合要求，在1年的随访时间中，显示出良好的疗效，正在进行中的III期临床试验也会进一步展示阿美替尼良好的疗效和安全性。

• 近年来以单臂试验获批上市的抗肿瘤药品案例

晚期癌症患者治疗的核心目标是延长生存时间和提高生活质量。关键注册研究的试验终点应能有效反映临床获益的指标，例如以总生存期(OS) 为主要终点。监管部门为加速药品上市、改善治疗可及性，对难治性疾病具有突出临床获益的药物实施加速审批，即允许使用可合理预测临床获益的替代终点，如客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）作为主要终点支持新药获批上市[1],[2]，而ORR为SAT有条件批准的常用替代终点。

近年来，SAT被越来越多地用于抗肿瘤新药的注册申请。下表列举了近些年以SAT获批的药物[1]，有三款酶抑制剂和两款免疫检查点药物，分别应用于不同癌种。

表2. 近些年以单臂试验获批上市的抗肿瘤药

• 大咖语录之陆舜教授

阿美替尼临床研究主要研究者（Leading PI）

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任

“豪森药业阿美替尼的临床研发过程开创了中国药物研发的先河，药企临床研发团队与临床研究机构紧密配合，仅仅2年的时间完成了从实验室化合物到药物的飞跃。”

“阿美替尼的临床研究实施过程规范、符合GCP法规，这个药物的快速获批得益于其良好的疗效和安全性。”

参考文献