近日，由卫材株式会社原研的化疗药艾立布林获得NMPA上市审批，即将在中国上市。近日，我国知名乳腺外科专家，复旦大学肿瘤医院的邵志敏教授在“医学界肿瘤频道”发布文章《邵志敏教授：来自海洋的抗癌启发，艾立布林登录中国揭开晚期乳腺癌治疗新篇章！》，以下为文章全文：

邵志敏教授：来自海洋的抗癌启发，艾立布林登录中国揭开晚期乳腺癌治疗新篇章！

20世纪80年代，致力于海洋来源药物合成的一批化学家成功地在多种海绵之中发现了具有显著而广泛的抗癌活性的软海绵素B，艾立布林为软海绵素B的衍生物，对抑制乳腺癌有很好的疗效。

早期乳腺癌术后，进展为晚期乳腺癌的患者比例依旧高！

乳腺癌是中国乃至全球女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着现代女性的健康和生命。2015年，中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡7万余例^[1]。乳腺癌的发病率逐年升高，乳腺癌患者的治疗越来越受乳腺肿瘤科医生的重视。然而，晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10个患者就有1个被确诊为晚期，而且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌^[2]。

早期乳腺癌治疗方式多样化，患者得到规范化手术和药物治疗后治愈率很高。而对于晚期乳腺癌患者而言，总体中位生存期仅有2~3年，5年生存率全球只有22%左右，迫切需要创新治疗方案^[2]。晚期乳腺癌目前虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间。

近两年来，我国乳腺癌靶向药物呈井喷式获批上市，免疫治疗方面也取得了一定的进展，为临床医生和患者带来了更多的治疗选择和提高生存率的希望。化疗药物是晚期乳腺癌患者的基础用药，然而相较于靶向和免疫治疗药物研发热潮，化疗新药的研发却显得有些停滞不前，自从2013年白蛋白结合型紫杉醇上市以来鲜有新药问世。近日，乳腺癌化疗药物迎来一个好消息 -- 用于治疗晚期乳腺癌的新型化药艾立布林已经获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，即将登录中国！

艾立布林获NMPA批准上市，即将登录中国，揭开晚期乳腺癌治疗的新篇章

2010年11月，艾立布林在美国首次获批用于治疗转移性乳腺癌患者。目前，包括欧洲、美洲和亚洲，超过65个国家和地区批准艾立布林用于治疗乳腺癌。近日艾立布林在中国获批上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者，也将为中国局部晚期或转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。

艾立布林的批准是基于304研究的结果，该研究是一项多中心、开放性、随机、平行对照的III期临床研究，旨在评价艾立布林和长春瑞滨对530例局部复发或转移性乳腺癌女性患者的疗效及安全性，此类患者既往至少接受过两种并且最多五种化疗方案的治疗（包括蒽环类和紫杉类）。患者每21天一个疗程，接受艾立布林（对264名患者在第1天和第8天以1.4mg/m²通过静脉给药）或长春瑞滨（对266名患者在第1天、第8天和第15天以25mg/m²通过静脉给药）治疗，研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示与长春瑞滨治疗相比，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，并且客观缓解率（ORR）显著高于长春瑞滨（30.7% vs 16.9%）、临床获益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均显著提高^[3]。

相比传统化疗药物，艾立布林为转移性乳腺癌患者带来更多治疗获益

转移性乳腺癌的治疗复杂，不同于原位癌的手术以及辅助放疗，大部分患者还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂（紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类），蒽环类药物，以及吉西他滨、氟尿嘧啶等抗代谢药物。但是对于转移性乳腺癌患者来说，尽管常用化疗药物起始治疗能产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药，从而导致疗效下降。

值得一提的是，艾立布林这种新型非紫杉烷类微管抑制剂的出现将会为这部分耐药的患者的治疗提供新的可能：304研究就已经证实对于既往蒽环和紫杉治疗失败的局部复发或转移性乳腺癌女性，艾立布林比长春瑞滨在整体人群中可以降低20%的复发风险，并且显著提高了ORR；另一项艾立布林单药治疗紫杉耐药的日本晚期乳腺癌患者II期研究显示，艾立布林在紫杉耐药后依然获益，CBR为39.2%，可明显缩小紫杉类耐药乳腺癌患者的转移灶体积，改善侵袭，提高患者生存^[4]。

• 艾立布林的独特机制使其区别于其他化疗药

艾立布林是一种非紫杉烷类微管蛋白抑制剂，与紫杉和长春花碱类微管蛋白抑制剂不同的是，艾立布林具有特殊的作用机制：艾立布林可结合于微管的延长端高亲和位点^[5,6]，而非结合在微管蛋白侧链，使得艾立布林对紫杉耐药后患者依然有效；艾立布林还有非细胞毒效应，包括血管重塑，增加其他药物在肿瘤微环境中的灌注，对其他药物起到增效作用^[7,8]；逆转肿瘤细胞的表皮间质转化，抑制肿瘤浸润和延迟转移时间^[9]。

• EMBRACE研究已证实艾立布林优于其他化疗药

艾立布林治疗晚期乳腺癌的另一项国际多中心平行、对照III期研究EMBRACE研究^[10]，也是全球第一个在欧美及日本注册的、有关艾立布林的全球多中心临床研究，纳入了762例局部晚期乳腺癌或转移性乳腺患者，对艾立布林与医生选择的治疗方案（TPC）进行了比较。

患者按照2:1随机分为艾立布林治疗组(n=508)和对照组(n=254)，治疗组患者接受艾立布林单药1、8天1.4mg/m²，每21天一个周期。对照组患者接受长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、蒽环类药物等以及激素治疗，主要终点是总生存期（OS）。研究结果表明，对照组中位OS为10.6个月，艾立布林组为13.2个月（P=0.041），且有更长的PFS趋势(3.7 vs 2.2个月，P=0.09)。ORR也更倾向于艾立布林组（12% vs 5%, P=0.005)。

• 艾立布林已被国内外多个指南纳入推荐

在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2019年 v1.0）、第四届欧洲肿瘤学会（ESO）- 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）国际晚期乳腺癌共识（ABC4）、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）以及中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2016版）中，均已推荐艾立布林作为晚期乳腺癌患者治疗的一类优选化疗药物^[11-14]。

艾立布林在日本已经获批用于晚期一线患者的治疗，欧洲获批用于晚期二线患者的治疗。随着艾立布林成功登陆中国，我们相信各国积累的临床应用经验也可以给中国临床医生带来新的诊疗思路和选择，揭开中国晚期乳腺癌治疗的新篇章。

参考资料

[1] 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）中华肿瘤杂志.2018,40(9):703-713.
[2] 中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识.中华医学杂志.2018;98(2):87-90.
[3] Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
[4] Inoue K, et al. Phase II clinical study of eribulin monotherapy in Japanese patients with metastatic breast cancer who had well-defined taxane resistance.Breast Cancer Res Treat. 2016 Jun;157(2):295-305
[5] Cortes J,et al. Eribulin mesylate: a promising new antineoplastic agent for locally advanced or metastatic breast cancer. Future Onco1. 2011 Mar;7(3):355-64.
[6] Towle MJ,et al. Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions.Cancer Res. 2011 Jan 15;71(2):496-505. 
[7] Ito K,et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017 Nov;108(11):2273-2280.
[8] Funahashi Y,et al. Cancer Sci. 2014 Oct;105(10):1334-42. 
[9] Yoshida,et al. Br J Cancer. 2014 Mar 18;110(6):1497-505. 
[10] Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[11] 美国国家综合癌症网络.NCCN临床实践指南：乳腺癌（2019.V1）
[12] F.Cardoso et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)† .Annals of Oncology. 2018 29: 1634–1657
[13] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）. 中国癌症杂志. 2017 Vol.27 No.9
[14] 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2016版）. 中华医学杂志. 2016 Vol.96, No.2

专家简介

邵志敏教授，首批教育部长江学者特聘教授，复旦特聘教授。现任复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长，大外科主任兼乳腺外科主任，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主委，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会候任主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中华医学会肿瘤学分会副主任委员，中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌专业委员会主委，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员，上海市医学会肿瘤专科委员会前任主委，第八届亚洲乳腺癌协会主席、St.Gallen乳腺癌大会专家团成员。