2019年阿尔茨海默症协会国际会议(简称AAIC 2019)近日在洛杉矶举行，会上公布了全球在寻找阿尔茨海默症等痴呆症的验血技术方面取得的重大进展。

AAIC 2019上发布的一份新报告介绍了测量异常形态的淀粉样蛋白并与已知的阿尔茨海默症标志物相关联的方法。淀粉样蛋白存在于血液中，是阿尔茨海默症其中一个脑损伤标志物的组成部分。另外两份报告描述了用于评估α-突触核蛋白和神经丝轻链的血液检测新方法。α-突触核蛋白与帕金森病和路易体痴呆症的脑部变化密切相关，而神经丝轻链可能是一般脑细胞损伤最可信的标志物。

目前要对阿尔茨海默型痴呆症的症状出现前发生的脑部变化进行可靠评估，只能通过正电子发射断层扫描(PET)，以及测量脊液中的淀粉样蛋白和Tau蛋白。这些方法不仅花费高，而且要进行脊椎穿刺这种有创操作。此外，患者常常无法获得或难以使用这些检测方法，又或者这些检测项目不在医保范围内。

一场“竞赛”正在全球范围内展开，科学家们希望可以更快发现和开发出新的阿尔茨海默症筛查与诊断工具，比如说验血。

阿尔茨海默症协会首席科学官玛丽亚-卡里略(Maria C. Carrillo)博士说：“我们非常需要用简单、可靠、花费低，无创且容易获得的工具来诊断阿尔茨海默症。正在或未来可能受阿尔茨海默症折磨的家庭将从简单且广泛使用的诊断工具中受益匪浅，这些工具能够在病程早期实现准确诊断，从而为接下来的重要护理和治疗规划奠定基础。”

卡里略还说道：“业内和学术研究人员目前正在开发这些新的检验技术，也可能用于在临床试验中追踪相关疗法产生的影响。”

血浆淀粉样蛋白与其他阿尔茨海默症的生物标志物相比有何异同？

在《自然》杂志(Nature)2018年1月发表的一份研究报告中，日本大府市国立长寿医疗研究中心(National Center for Geriatrics and Gerontology)的Akinori Nakamura博士与同事们介绍了β-淀粉样蛋白(Aβ)这种潜在血液生物标志物，他们认为这个标志物有助于筛查出未来可能罹患阿尔茨海默症的人群。该技术测量淀粉样蛋白肽（Aβ1-42、Aβ1-40和APP669-711）的血浆水平，并通过将肽（APP669-711/Aβ1-42和Aβ1-40/Aβ1-42）的含量比例相结合来形成生物标志物。

在本次大会上，Nakamura博士和同事们分享了一项将该血浆生物标志物，与脑淀粉样蛋白PET扫描（反映Aβ沉积）、结构磁共振成像(MRI)（反映脑萎缩），氟代脱氧葡萄糖(FDG)-PET（反映葡萄糖代谢减退）和行为测试方法（简易精神状态量表(MMSE)/反映认知下降）相比较的研究结果。他们分析了来自日本三个不同研究所的201个样本（70个认知正常、46个轻度认知功能障碍(MCI)、61个阿尔茨海默症和24个非阿尔茨海默型痴呆症）。

复合血液生物标志物的值与淀粉样蛋白PET值(p<0.001)、MRI (p<0.001)、FDG-PET (p<0.002)以及MMSE (p<0.001)有着密切的关联。

Nakamura称：“我们发现，血浆生物标志物可以在痴呆症症状比较明显之前，检测出早期的淀粉样蛋白沉积。经研究发现，血浆生物标志物可用于筛查有阿尔茨海默症风险的人群。这可以推进阿尔茨海默症疗法的临床试验，并加快对非药物干预、风险管理，以及阿尔茨海默症进展对生活方式的影响的研究。”

红细胞中的α-突触核蛋白（路易体标志物），淀粉样蛋白和Tau蛋白

很多退行性脑部疾病都有一个共同点，即“错误折叠蛋白”累积，包括大脑和周围液体中的α-突触核蛋白(α-syn)、β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白。最近的研究结果指出，α-syn与淀粉样蛋白和tau蛋白之间的物理相互作用和这些疾病的起因和进展有关。

异常形态的淀粉样蛋白和tau蛋白是阿尔茨海默症脑损伤标志物的主要组成部分，尽管其他疾病也会有这些异常蛋白。α-syn是路易体的主要成分，路易体是聚集成块的蛋白，也是帕金森病和路易体痴呆症的标志物。

就职于意大利比萨大学(University of Pisa)临床和实验医学系及巴黎皮提耶-萨尔佩特里厄尔医院(Pitie-Salpetriere Hospital)神经科记忆和阿尔茨海默症研究所(IM2A)的菲利波-巴尔达奇(Filippo Baldacci)博士与同事们试图证实，红细胞中α-syn及其与淀粉样蛋白和tau蛋白（α-syn/Aβ和α-syn/tau）的聚集体的浓度是否可以准确地区分出阿尔茨海默症患者与健康人群。

研究人员将39名早期阿尔茨海默症患者和39名年龄相仿的健康人群相对照，分析了他们的α-syn、α-syn/Aβ和α-syn/tau水平。阿尔茨海默症患者接受了基于生物标志物的诊断（脑脊液(CSF)Aβ和CSF总tau蛋白和/或磷酸化tau蛋白；或者，阳性脑部淀粉样蛋白PET扫描）。

研究结果表明，阿尔茨海默症患者红细胞(RBC)中α-syn、α-syn/Aβ和α-syn/tau的浓度低于对照组。通过RBC α-syn/Aβ和RBCα-syn/tau，能够“相当准确”地（受试者工作特征曲线下面积(AUROC)分别为0.76和0.72）将阿尔茨海默症患者与健康对照组区分开。RBC α-syn准确度较低（AUROC=0.63）。

巴尔达奇表示：“我们的研究结果显示，与健康人群相比，阿尔茨海默症患者红细胞中α-突触核蛋白及其与淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体的浓度要低得多。通过进一步的研究和确认，我们认为，这可能是筛查阿尔茨海默症的一个好方法。我们现在正在进行相关试验，目的是验证其将阿尔茨海默症与路易体痴呆症或帕金森痴呆症等其他脑部疾病区别开的能力。”

巴尔达奇补充道：“红细胞可能代表神经退行性变的可行和重要模型，因为它们可能与错误折叠蛋白的累积和清除有关。”

血浆神经丝轻链可将多种疾病与健康对照组区分开

人们正在将神经丝轻链(NfL)作为各种神经系统疾病（包括阿尔茨海默症和其他痴呆症）中脑脊液和血浆神经退行性变的生物标志物，展开积极研究。

伦敦国王学院(KCL)精神病学、心理学和神经学研究所的阿卜杜勒-海耶(Abdul Hye)博士说：“虽然我们已经知道年龄相仿的健康对照组和患者之间存在血液NfL上的差异，但到目前为止，关于不同神经退行性疾病中的NfL浓度有何区别的研究还很少。”

在AAIC 2019上，海耶博士，以及KCL、隆德大学(Lund University)和哥德堡大学(University of Gothenburg)的其他研究人员共同展开了一项多中心国际研究，将多种神经退行性/神经系统疾病的血液NfL水平进行对比。在这项研究中，原始组（n=1,465；来自隆德大学的BioFINDER队列）和另一个独立队列（n=852；KCL）包含轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默症、额颞叶痴呆症(FTD)、路易体痴呆症(DLB)、帕金森病(PD)、原发性tau病变患者和健康老年人对照组。此外还包括其他几种疾病，如血管性痴呆症、唐氏综合症(DS)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，多发性硬化症(MS)和临床抑郁症。

研究人员发现，与对照组相比，8种神经退行性疾病的NfL明显增加，包括阿尔茨海默症、FTD、DLB、皮质基底节综合征(CBS)，ALS和伴有痴呆症的唐氏综合症(DS-D)。两个研究组均观察到类似的结果。他们随后得出NfL浓度分界点（BioFINDER研究组），以区分出正常和异常浓度水平，之后在KCL队列中进行了测试。

科学家们发现，健康对照组中只有2%的人表现出NfL水平异常，这进一步证实了分界点的准确性。研究人员以分界点为指标，确定这些群体的NfL浓度最高：ALS (82%)、DS-D (100%)、CBS (53-67%)和FTD (40-63%)。在这两个研究组中，只有16-20%的阿尔茨海默症患者超过异常NfL的阈值。据研究人员介绍，他们已经将这项有关阿尔茨海默症的发现纳入阿尔茨海默症神经影像学倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)的数据中。

海耶博士指出：“我们第一次证明，与健康对照组相比，NfL能够用于区分多种神经退行性疾病。这些发现有望使NfL成为有效的诊断工具并运用到临床试验中。”

“虽然正如之前的其他研究所发现的，NfL并不适用于诊断每一种疾病，但经我们证实，它可能是一种成本相对较低且能够快速检验出脑部神经退行性变累积的重要工具。”